O Peptídio primordial

As proteínas são polímeros de aminoácidos conectados através de ligações amida. No caso específico de ligações entre aminoácidos, são chamadas de ligações peptídicas. A reação poderia ser descrita como a reação entre o grupo NH₂ de um aminoácido e o grupo COOH de outro aminoácido, liberando água, contudo, a reação não ocorre e essa limitação pode ser compreendida pela natureza química dos reagentes.

Os aminoácidos estão na forma de duplo íon (zwitterion) entre pH 3 e 10. Abaixo de pH 2 estão na forma positiva em que o grupo amônio e o COOH estão protonados, e acima de pH 12 estão na forma de NH₂ e carboxilato.
Em nenhuma destas condições ocorre a condensação entre aminoácidos em bons rendimentos, porque a amina na forma de NH₃⁺ não reage, e o ácido carboxílico na forma de COO- afasta qualquer grupo que reaja sobre o carbono do C=O.
Além das considerações sobre a reatividade química, a termodinâmica também não favorece a formação da ligação amida. A energia livre da síntese da ligação amida da formação da glicil-glicina é de 15 kJ/mol (3,5 kcal/mol). Ou seja, é uma reação endotérmica, cuja constante de equilíbrio é de 3.10^-3, o que favorece claramente os aminoácidos livres em detrimento do peptídio. Em meio aquoso, o equilíbrio está deslocado para a formação dos aminoácidos livres, contudo em ambientes com pouca água, a hidrólise é lenta.
A reação requer a entrada de energia, que nos seres vivos vem do uso de moléculas com alta energia, como o ATP. A síntese de peptídios inicia pela ativação do grupo carboxi, através da fosforilação com ATP. Na sequência, uma fita de RNA transportador substitui o fosfato, formando um éster com a ribose.

O aminoácido ligado à fita de RNA transportador chega ao ribossomo, onde é transferido à crescente cadeia peptídica. A forma que a sequência de aminoácidos é sintetizada em um laboratório é semelhante à síntese no ribossomo. Desde Merrifield, laureado com Nobel de Química 1984, o principal método de síntese de proteínas ocorre em fase sólida, fixando o aminoácido de partida em um polímero.
A sequência de ativação segue através da adição de um novo aminoácido protegido, remoção do grupo protetor, uma nova ativação e adição de um novo aminoácido protegido, e assim por diante. O primeiro passo é a proteção do grupo NH₂ do aminoácido para impedir a auto-reação após a ativação do grupo carboxi. Os grupos protetores diminuem a reatividade do nitrogênio como nucleófilo por efeitos estéreo (espacial) ou eletrônico. Um dos grupos protetores mais utilizado é o Fmoc (fluorenilmetiloxicarbonil), e a reação de proteção é mostrada a seguir.

O esquema abaixo mostra uma síntese de peptídios em fase sólida. A proteína sintetizada é liberada na última etapa.

Os estudos que foram feitos mostraram que em condições térmicas, que dirigiriam o equilíbrio para a síntese da amida pela remoção de água para a fase gasosa, foram sintetizados dipeptídios, tripeptídios em quantidades ínfimas, porém os produtos obtidos em maiores quantidades são as 2,4-dicetopiperazinas,ⁱ que são altamente estáveis a hidrólise e proteólise, o que descarta sua possível função no crescimento de cadeias peptídicas.ⁱⁱ Pelo contrário, sua síntese é indesejável em qualquer processo que envolva a síntese de peptídios. A reação é usualmente acompanhada de epimerização (inversão de configuração em torno do carbono assimétrico), quando são utilizados aminoácidos com estereoquímica definida.ⁱⁱⁱ

Entretanto, a condensação entre glicina e ácido glutâmico forma o polímero poli-gli-glu de forma ordenada sobre óxido de alumínio em condições térmicas, e a regularidade do arranjo entre os aminoácidos é atribuída à formação da 2,4-dicetopiperazina entre glicina e ácido glutâmico.^iv.
As dificuldades relacionadas à síntese dos peptídios pode ser comprovada nas quantidades relativas dos compostos obtidos pela condensação da glicina detectada nos meteoritos de Murchison e Yamato-791198.^v As quantidades de glicilglicina e 2,4-dicetopiperazina foram de 4 e 23 pmol (10^-12 mol)/g, respectivamente, em Murchison 11 e 18 pmol /g, respectivamente em Yamato. A concentração de glicil-glicina foi cerca de 3-4 vezes menor do que a glicina livre, e o tripeptídio não foi detectado, assim como outros aminoácidos não foram reportados.
A tentativa de obter peptídios a partir do aquecimento de aminoácidos com outros minerais^vi e argilas^vii requer temperaturas altas e grandes concentrações de aminoácidos para obter rendimentos menores do que 5 %, e sempre com o predomínio da forma cíclica.
Ou seja, seria necessário que houvesse grande quantidade de aminoácidos à disposição para que uma pequena fração formasse um produto que não seria de utilidade para a construção de proteínas, como as dicetopiperazinas, ou seja, grandes superfícies cobertas de aminoácidos sob altas temperaturas.
Ainda assim, o crescimento da cadeia nessas condições tem-se mostrado impraticável, sendo que o comprimento máximo obtido tem sido de três aminoácidos, muito distante do comprimento das menores proteínas conhecidas.
A hipótese aceita é a condensação de aminoácidos no interior de argila. Até o momento, não existem dados que demonstrem uma eficiência catalítica importante para esses sistemas. Outra questão está relacionada com o ambiente em que teriam ocorrido os fenômenos pré-vida. A proteção dos raios ultravioleta de alta energia em uma atmosfera sem uma camada de ozônio requer uma cobertura, e por isso os mares são vistos como o ambiente mais propício. Não existem quaisquer evidências de aminoácidos livres no oceano, e para a reação de condensação seriam necessárias grandes concentrações de aminoácidos nos oceanos.
As questões científicas sobre esse tópico estão longe de serem respondidas, e são um convite para que pesquisadores engajados se disponham a resolvê-las.

iLangmuir.2004 Feb 3;20(3):914-23.Adsorption and thermal condensation mechanisms of amino acids on oxide supports. 1 Glycine on silica. Meng M,Stievano L,Lambert JF.

iiWang DX, Liang MT, Tian GJ, Lin H, Liu HQ. A facile pathway to synthesize diketopiperazine derivatives. Tetrahedron Letters. 2002, 43(5): 865-867.

iii Borthwick AD (May 2012). "2,5-Diketopiperazines: Synthesis, Reactions, Medicinal Chemistry, and Bioactive Natural Products".Chemical Reviews.112(7): 3641–3716.doi:10.1021/cr200398y. PMID 22575049.

ivInfluence of aluminum oxide on the prebiotic thermal synthesis of Gly-Glu-(Gly-Glu)n polymer BioSystems 104 (2011) 118–126 Patricio Leyton∗, R. Antonio Zárate, Sandra Fuentes, Carolina Paipa, Juan S. Gómez-Jeria, Yessica Leyton.

vOrig Life Evol Biosph. 2002 Apr;32(2):165-79.

vi Adv. Space Res. Vol. 27, No. 2, pp. 225-230, 2001 V.A. Basiuk and J. Sainz-Rojas Catalysis of peptide formation by inorganic oxides: high efficiency of alumina under mild conditions on the Earth-like planets

viiJ Mol Evol (1997) 45:457–466 Silica, Alumina, and Clay-Catalyzed Alanine Peptide Bond Formation Juraj Bujda´k,1 Bernd M. Rode2